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MYC拷贝数扩增肿瘤类器官模型





MYC癌基因家族简介






MYC癌基因家族是目前研究最为广泛的一种核内癌基因，已被证实在许多的人类肿瘤的恶性进展中起重要作用，成为近年来分子生物学的研究热点之一【1】。MYC癌基因家族由三个成员组成：C-MYC，MYCN和MYCL，它们分别编码c-Myc，n-Myc和l-Myc。在致癌过程，原癌基因MYC是大量生长促进信号传导通路的交叉汇合点，协调增殖、凋亡、分化和新陈代谢。同时也是许多配体-膜受体复合物下游的即刻早期应答基因（图1）。


图1.MYC调控细胞生长和增殖（ChiV. Dang，2012，cell）


(A) MYC原癌基因位于受体信号转导通路下游，这些信号对MYC基因进行正向或负向调控。MYC生成转率因子MYC，MYC进而与Max形成二聚物结合到靶向DNA序列或E盒（Eboxes，带有5-CANNTG-3序列）上调控与细胞生长和增殖有关的基因转录。WNT信号与APC一起负调控β-catenin，β-catenin核易位可参与反式激活MYC，因此APC缺失会导致组成性的致癌MYC表达。

(B) 当发生基因扩增、染色体易位或上游调控因子如APC缺失导致MYC调控失常时，MYC的表达可引起53或Arf检查点激活。p53或ARF突变失去对MYC的检查点调控，可引发MYC的全部致癌潜能。


在20%～40%的小细胞肺癌细胞系和患者肿瘤中观察到MYC家族成员扩增和过表达。肺癌，胃癌，乳腺癌等，某些神经母细胞病，粒细胞性白血病，视网膜母细胞瘤，成骨肉瘤，软骨肉瘤，脊索瘤，脂肪肉瘤，横纹肌肉瘤，何杰金氏病及头部肿瘤等多种肿瘤中均有MYC基因的扩增或过度表达。






靶向MYC通路的药物研发策略






虽然抑制MYC是治疗许多类型癌症的有效方法，但由于MYC的蛋白质结构具有不可成药性，直接靶向MYC蛋白的药物极难研发。为了克服这些障碍，研究人员采取靶向MYC通路的下游分子来阻止肿瘤生长的间接抑制方法【2】。2019年11月美国西北大学的研究发现，可通过破坏MYC/MAX异源二聚化，增强MYC降解和抑制MYC驱动基因表达，表明小分子MYC抑制剂未来作为抗癌药物的潜力【3】。目前靶向MYC治疗癌症的小分子见下表【4】。


Target

Compound names

Clinical testing

MYC transcription

 BRD4

JQ1

Preclinical testing only

——

GSK525762

Phase1/2 in solid and hematologic malignancies

 CDK7

THZ1

Preclinical testing only

 CDK7/CDK9

Roscovitine

Phase 1/2 in advanced solid tumors

 CDK9

Flavopiridol

Phase 1/2 in hematologic malignancies

——

PC585

Preclinical testing only

MYC translation

 mTORC1

RapaMYCin/RAD001/CCI-779

Phase 1/2/3/4 in multiple cancers

 AKT

MK2206

Phase 1/2 in multiple cancers

 PI3K/mTOR

BEZ235

Phase 1/2 in multiple cancers

MYC stabilization

 USP7

P22077

Preclinical testing only

 USP28

Not available

——

 USP36

Not available

——

 AURKA

MLN8237

Phase 1/2 in multiple cancers

 PLK1

BI 6727

Phase 1/2/3 in advanced solid tumors and AML

——

BI 2536

Phase 1/2 in advanced solid tumors and AML

MYC activation

 MYC–Max complex

10058-F4

Preclinical testing only

Synthetic lethality

 CDK1

Purvalanol A

Preclinical testing only

——

P276-00

Phase 1/2 in multiple cancers

 CHK1

LY2606368

Phase 1/2 in multiple cancers

 GLS

CB-839

Phase 1/2 in solid and hematologic malignancies

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为助力MYC癌基因失调的靶向药物研发，科途医学利用类器官培养技术成功构建了包含MYC驱动基因扩增的肿瘤类器官模型，包含胃癌、印戒细胞癌、肺癌、乳腺癌在内的多个癌种，产品具体信息见下表。


表1 MYC Amplification系列产品信息

CAT#

瘤种

MYC

Amplification（8q24.21）

Other Pathogenic Mutation

KO-47650

胃癌

印戒细胞癌

48.0

拷贝扩增

TP53 H179D/VEGFA/CCND3 扩增

KO-45404

肺癌

3.0

拷贝扩增

EGFR 19DEL / EGFR T790M /EGFR C797STP53 C135Y/EGFR /MET扩增

KO-97754

乳腺癌

6.0

拷贝扩增

ESR1 D538G/CCND1/CCND2/CCND3 扩增

KO-96253

肺癌

3.0

拷贝扩增

EGFR L858R/EGFR /MET/CDK6 扩增

KO-40248

卵巢癌

4.0

拷贝扩增

BRAC2 .K2370N/TP53 R213*FGFR4/CCND1/PIK3CA 扩增

KO-30840

横纹肌肉瘤

104.59

拷贝扩增

TP53 D41N/TP53 D41Efs*2

KO-34431

肺癌

4.45

拷贝扩增

PIK3CA N345K/EGFR exon18 E709_T710delinsD/TP53 Y234C/

KO-14324

卵巢癌

5.58

拷贝扩增

HNF1A T10M/TP53 R342P/AKT1/IGF1R 扩增

KO-76654

结直肠癌

5.75

拷贝扩增

SPTA1 R1224W/APC Q1328*/RSPO2 R54Q/IDH2 V50M/TP53 R273H/CDK8 扩增

KO-91495

肺癌

3.0

拷贝扩增

HER2 20INS YVMA /TP53 exon4 c.282dup p.S95Ifs*54 /CCND1 扩增


相关服务

  • 类器官模型构建服务

  • 类器官模型鉴定相关检测服务

  • 细胞药效检测服务

  • 药物协同效应检测服务

  • PDOX小鼠模型体内药效检测服务


[1] Chi V, Dang. MYC on the Path to Cancer[J]. Cell, 2012.

[2] Feven Tameire et al., (2019) ATF4 couples MYC-dependent translational activity to bioenergetic demands during tumour progression. Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/s41556-019-0347-9.

[3] Small-Molecule MYC Inhibitors Suppress Tumor Growth and Enhance Immunotherapy. Cancer Cell. VOLUME 36, ISSUE 5, P483-497.E15, NOVEMBER 11, 2019.

[4] Hui Chen, Hudan Liu & Guoliang Qing. Targeting oncogenic MYC as a strategy for cancer treatment. Signal Transduction and Targeted Therapy 3, 5 (2018) doi:10. 1038/s41392-018-0008-7.


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