K2 ONCOLOGY- The Leading Organoids Platform
关于我们管理团队科学顾问委员会荣誉资质联系我们加入我们询单与留言法律声明什么是类器官ViaCyte类器官技术平台Simumatrix 类器官培养基优化技术干细胞培养多技术平台PDOX 技术平台浏览所有模型(即将上线)按疾病种类浏览模型(即将上线)如何使用疾病模型卵巢癌类器官模型精选使用指南肝癌类器官模型精选使用指南胰腺癌类器官模型精选使用指南胃癌癌类器官模型精选使用指南乳腺癌类器官模型精选使用指南印戒细胞癌类器官模型精选使用指南肉瘤类器官模型精选使用指南三阴性乳腺癌类器官模型精选使用指南膀胱癌类器官模型精选使用指南结直肠癌类器官模型精选使用指南胆管癌类器官模型精选使用指南疾病模型精选使用指南EGFR 突变类器官模型精选使用指南EGFR 20ins 突变类器官模型精选使用指南HER2 突变类器官模型精选使用指南KRAS 突变FGFRs 突变(FGFR1/FGFR2/FGFR3/FGFR4)PIK3CA突变TP53 Y220CBRAF 突变类器官模型精选使用指南MYC 扩增及突变类器官模型精选使用指南HRD 相关类器官模型精选使用指南Claudin18.2 靶点相关类器官模型精选使用指南MET 靶点相关类器官模型精选使用指南TKI 耐药相关类器官模型精选使用指南BTK 激酶按新药研发热门靶点类器官建模与鉴定技术服务类器官模型药物评价技术服务类器官药物高通量筛选技术服务类器官靶点验证与机制研究服务肿瘤免疫相关技术服务CDX 体内模型药物评价技术服务PDOX /PDX 体内模型药物评价技术服务类器官药物高通量筛选平台技术服务按技术服务内容浏览所有临床研究学术课题合作睿存肿瘤类器官建模保存服务介绍科诺泰肿瘤类器官药敏检测介绍科复安肿瘤类器官药敏检测介绍案例分享公众号新闻发布邮件订阅
400-160-9699

KRAS 突变疾病模型精选

RAS

RAS是第一个被发现的人类原癌基因(Oncogene)。Harvey和Kirsten等人在60年代分别发现了类似于RSV的逆转录病毒携带的老鼠肿瘤基因Hras 和Kras。1982年,Weinberg等实验室在人类膀胱癌细胞T24/EJ中也发现了HRAS,使得RAS成为第一个被发现的人类原癌基因。50多年过去后,RAS基因被发现是肿瘤中最常见的突变基因之一,30%的肿瘤携带RAS变异,如果算上RAS调控因子和信号通路上下游的变异,几乎覆盖所有肿瘤,RAS变异每年造成一百万以上的病人死亡,无愧是原癌基因之王。


KRAS 靶点

KRAS基因的全名叫Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,翻成中文是“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。 KRAS基因属于RAS基因家族。RAS基因家族当中,还有NRAS(neuroblastoma-RAS)和HRAS(Harvey-RAS)。HRAS、KRAS和NRAS,分别定位在11、12和1号染色体上,都参与细胞内的信号传递。


KRAS突变信号通路.jpg

图1:KRAS信号通路示意图   


KRAS基因负责编码K-Ras的蛋白,该蛋白是小GTP酶(small GTPase),将GTP分子转换成GDP。K-Ras蛋白如同一个开关:当K-Ras传递信号时,其需要与GTP分子进行结合来进入激活状态;而当GTP转换成GDP时,K-Ras蛋白便会进入失活状态,停止传递信号。K-Ras蛋白属于MAPK/ERK信号通路途径的一个重要部分。K-Ras蛋白可将细胞外的信号传导至细胞核,这些信号与细胞生长和分裂(增殖)、细胞成熟分化有关。


KRAS与GDP或GTP的结合力非常强,它(KRAS)与GTP结合的亲合系数在Pico Molar(皮摩尔浓度)级。当KRAS与GDP结合时,没有激酶活性;而当KRAS与GTP结合时,有激酶活性。野生型的KRAS与GDP结合,还是与GTP结合,受到上游信号调控。当KRAS基因发生致病性突变后,会通过破坏GAP活性,KRAS会一直保持与GTP结合,K-Ras蛋白将处于持续激活的状态,并不断激活下游信号通路(如PI3K,RAF-MEK-ERK(MAPK),RAL-GEF等),进而刺激细胞增殖、迁移,导致肿瘤的形成。


RAS突变在不同肿瘤中发生的频率.jpg

图2:RAS突变在不同肿瘤中发生的频率   

KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%(NRAS-12%次之,HRAS-3%最少)。在人类癌症中,KRAS基因突变出现在90%以上的胰腺癌中,40%以上的结肠癌中,17%的子宫内膜癌中,20%以上的肺癌中(大多为NSCLC)。它也会在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症类型中出现。在KRAS的基因突变中,97%突变是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G12C、G12A、G13D这五种突变。


KRAS 靶点药物研发进展


1、1. Sotorasib (AMG510)   Amgen

Sotorasib (AMG-510) 是一种有效的,有选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂。Sotorasib 将 KRAS G12C 锁定在非活跃的 GDP 约束状态,在这种状态下,KRAS处于安全的关闭状态,无法结合到GTP上,实现对KRAS突变不可逆的抑制。2021年5月28日,美国FDA批准了针对KRAS基因突变的首款靶向药物Lumakras(Sotorasib)上市,代号为AMG510,中文名索托拉西布。AMG510获批的适应症:至少经过一次系统治疗且病情进展的KRAS基因G12C突变阳性非小细胞肺癌。AMG510的上市打破了KRAS 靶点不可成药的魔咒。


2、 Adagrasib(MRTX849) Mirati Therapeutics

Adagrasib(阿达格拉西布,MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合,阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。经过初步的人体临床试验证实,MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。2021年6月24日,美国食品药品监督管理局(FDA)已授予Adagrasib突破性疗法认定,用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。


3、 MRTX1133   Mirati Therapeutics

MRTX1133是选择性和可逆KRAS-G12D抑制剂,可抑制激活和失活状态状态的KRAS G12D突变体细胞,但不抑制KRAS野生型肿瘤细胞,MRTX1133对KRAS G12D的特异性是野生型KRAS的1000倍以上。该分子目前处于临床前研究阶段,现有数据显示出较好的开发潜力。


4、 BI-2852   Boehringer-Ingelheim

BI-2852是基于药物结构设计的 switch SI/II 口袋的 KRAS 抑制剂,其通过基于结构的药物设计具有纳摩尔亲和力。BI-2852可阻断 GEF,GAP   和效应子与 KRAS 的相互作用,抑制下游信号传导。具有对KRAS 突变细胞抗增殖作用。


KRAS突变类器官疾病模型


科途医学目前已成功构建出一批KRAS突变的类器官模型(PDO)及PDOX小鼠模型,并且对模型进行了以下验证:

  • 模型的组织病理学结构(HE&IHC)

  • 模型的连续多代次稳定扩增和传代性能

  • 部分类器官体内成瘤模型构建,PDOX模型

  • OncoCode Panel(673基因)NGS 检测

  • 部分KRAS突变类器官模型对AMG510、BI-2852等化合物敏感性检测

这些FGFRs突变的疾病模型覆盖胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、食管癌等高发瘤种,并包含以下KRAS突变位点:

  • KRAS G12C

  • KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12S、KRAS G12R

  • KRAS G13D、KRAS G13C

  • KRAS V14I

  • KRAS D33E

  • KRAS T58I

  • KRAS Q61H、KRAS Q61L

  • KRAS K117N

  • KRAS D153V

这些KRAS 突变类器官模型可作为KRAS 靶点药物研发及临床转化医学研究的工具,为新药研发企业及各大科研院所提供相关的研发技术服务。


KRAS 突变类器官疾病模型的验证数据展示(PDO模型和PDOX模型)


KRAS 突变类器官模型的明场照片

图3:肺癌KO-79094(KRAS G12D突变)和胃癌KO-99213(KRAS G12C突变)类器官模型明场照片


KRAS 突变类器官模型HE染色照片

图4:胰腺癌KO-43472(KRAS G12D突变)和结直肠癌KO-83993(KRAS G12A突变)类器官模型HE染色照片


图5:胆管癌KO-41193(KRAS G12C突变)类器官模型对AMG510的敏感性和肺癌KO-79094(KRAS G12D)类器官模型对BI-2852敏感性检测


图6:结直肠癌KO-42491(KRAS G12S突变)类器官PDOX小鼠体内成瘤数据


结直肠癌KO-42491(KRAS G12S突变)类器官PDOX小鼠体内成瘤照片

图7:结直肠癌KO-42491(KRAS G12S突变)类器官PDOX小鼠体内成瘤照片


图8:胃癌KO-99213(KRAS G12C突变)类器官PDOX小鼠模型HE染色照片


KRAS G12C 突变类器官模型精选产品列表

CAT# 瘤种
KRAS 突变位点

Other Pathogenic Mutations

(NGS 二代测序)

PDOX模型

咨询使用模型
KO-41193胆管癌
KRAS G12C


询价
KO-99213胃癌
KRAS G12C

PIK3CA E545K/TP53 R248Q/ ERBB2 R678Q

Y
询价
KO-21137胃癌
KRAS G12C

ARID1A Q944*/MSH6 S549F/

KIT M618I/ PRKCG A461T

TBD
询价


KRAS G12D、G12V、G12A、G12S、G12R 突变类器官模型精选产品列表

CAT# 瘤种
KRAS突变位点

Other Pathogenic Mutations

(NGS 二代测序)

PDOX模型

咨询使用模型
KO-20365胆囊癌
KRAS G12D
RUNX1 S424A

询价
KO-79094肺癌
KRAS G12D

PIK3CA E545K

Y
询价
KO-12606肺癌
KRAS G12D

TP53 V216G/LTK R473*/PAK5 G118D/

CDKN2A/CDKN2B Deletion/

IKBKB/GATA6 Amplification

MTAP Deletion

TBD
询价
KO-79496结直肠癌
KRAS G12D

MAX P2249L/GNAS R201H/

RBM10 P387Tfs*12

TBD
询价
KO-78768结直肠癌
KRAS G12D

TBD
询价
KO-25746卵巢癌
KRAS G12D

KMT2A R745*/SMAD3 E361K/ SMAD4 G386S


询价
KO-22255食管癌
KRAS G12D

TLR4 C585Y


询价
KO-65478胃癌
KRAS G12D

XPO1 E571K/CDKN2A R80*/

Y
询价
KO-64570胰腺癌
KRAS G12D

MET R1022Q

Y
询价
KO-73325胰腺癌
KRAS G12D

TP53 T81Nfs*68/ ALK-HEPACAM2 Fusion

Y
询价
KO-59976胰腺癌
KRAS G12D

KIT A755T/TP53 Y163C/ SMAD4 H297Ifs*39

Y
询价
KO-41960胰腺癌
KRAS G12D

TP53 R213Q/

KDM5A/MYC/RAD52/RECQL4   Amplification

Y
询价
KO-69913胰腺癌
KRAS G12D

CYLD N300S/

CCND1/FGF19/FGF3/FGF4 Amplification

Y
询价
KO-43472胰腺癌
KRAS G12D

TSC1 K587R

Y
询价
KO-39357胰腺癌
KRAS G12D

FAT1 T4576M/TP53 Y234C/

FGFR3 Amplification /

CDKN2A/CDKN2B Deletion

Y
询价
KO-72417肺癌
KRAS G12V

SMAD4 R361C/GNAS R201C/

LATS1 R744*/PLCG2 T26M/

CDKN2A/CDKN2B Deletion/

GATA6/KRAS Amplification

TBD询价
KO-89778结直肠癌
KRAS G12V

TBD询价
KO-92864结直肠癌
KRAS G12V

TBD询价
KO-91926卵巢癌
KRAS G12V

ARID1A L2088P/MYC S161L/

CDKN2A/CDKN2B Deletion


询价
KO-31154胰腺癌
KRAS G12V

Y询价
KO-46617胰腺癌
KRAS G12V

ERBB4 R544W/TP53 V203E/

FAT1 A250T/MYC E274K/

RB1 V725_T726insWLYVS/

CDKN2A/CDKN2B Deletion/

RB1/FOXO1/BRCA2 Amplification

Y询价
KO-27177胰腺癌
KRAS G12V
EGFR L675R
Y询价
KO-76927胰腺癌
KRAS G12V

TP53 G245D/

CDKN2A/2B Deletion

CRKL/GID4/INSR/MTAP/MYC Amplification

Y询价
KO-71161结直肠癌
KRAS G12A

APC W1049*/APC S1415Kfs*8/

ATM R337H/ SMARCA4 P139L/

ARFRP1/ASXL1/AURKA/BCL2L1/CD40 /DNMT3B/GNAS/NCOA3 Amplification

TBD询价
KO-83993结直肠癌
KRAS G12A
APC W423*/APC Q1429*/
TBD询价
KO-42491结直肠癌
KRAS G12S

PIK3CA R38G/TP53 R175H

APC R1114*/ APC T1556Nfs*3/

Y询价
KO-15932结直肠癌
KRAS G12R

TBD询价


KRAS G13C、G13D 突变类器官模型精选产品列表

CAT# 瘤种
KRAS 突变位点

Other Pathogenic Mutations

(NGS 二代测序)

PDOX模型

咨询使用模型
KO-44913肺癌
KRAS G13C
BRAF V600E/NTRK2 V53M
TBD
询价
KO-12048肺癌
KRAS G13D

TP53 H193R/TP53 A161S

TBD
询价
KO-77093结直肠癌
KRAS G13D

TBD
询价
KO-12768结直肠癌

KRAS G13D

IKBKE G78R/AKT3 R220H/LRP1B E145*/

ERBB4 R838*/EPHB1 R691W/TP53 P278R

TBD
询价
KO-81483结直肠癌

KRAS G13D/

KRAS K117N

APC Q1328*/APC Q1406*/

TP53 E258G/ERBB2 R536W

TBD
询价


KRAS其他突变类器官模型精选产品列表

CAT# 瘤种
KRAS突变位点

Other Pathogenic Mutations

(NGS 二代测序)

PDOX模型

咨询使用模型
KO-56706胃癌
KRAS V14I

TBD
询价
KO-81298胃癌
KRAS D33E

FGFR4 A360T

TBD
询价
KO-45729结直肠癌
KRAS T58I

SPEN P2249L/EPHA3 P599Q/APC E941*/

TP53 R196*/TP53 V122Cfs*27/

RNF43 E695Dfs*47/

FGFR1/WHSC1L1 Amplification

TBD
询价
KO-36988肺癌

KRAS Q61H

FH V139M/PIK3C2G R378*/

CDK6/MET/EPHB4 Amplification

Y
询价
KO-86088食管癌
KRAS Q61L


询价
KO-36768结直肠癌
KRAS K117N

TP53 R196*

Y
询价
KO-81483结直肠癌

KRAS K117N/

KRAS G13D

APC Q1328*/APC Q1406*/

TP53 E258G/ERBB2 R536W/

TBD
询价
KO-60498结直肠癌
KRAS D153V

APC R302*/ APC I1418*/

ZBTB2 T494M/BCL2 G203S

TBD
询价


联系科途医学使用以上产品或服务:   
技术服务咨询:info@K2Oncology.com
客服电话:400-160-9699

分享到:
精准度/吻合度高
建模更快,成功率高
检测通量高
更易临床转化