FGFRs 靶点及信号通路
FGFRs家族的四个蛋白（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）它们均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。其中胞外区包含3个免疫球蛋白样结构（D1-D3），D1区具有自抑制功能，D2和D3区及D2-D3的链接区则与配体结合。FGFR1、FGFR2和FGFR3的D3可发生选择性剪接，产生FGFRb或FGFRc两种亚型，D3域的不同决定了FGFRs的配体结合特异性。
FGFs在硫酸乙酰肝素糖胺聚糖（HSGAG）的协助下结合FGFRs，引起了FGFRs二聚化，导致其胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活化；活化的FGFRs通过磷酸化而激活其底物PLCγ和信号衔接蛋白FRS2，其底物再激活下游的MEK/MAPK、PI3K/AKT、PKC、STATS等信号通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。除了上述正常生理作用外，FGF 和FGFR 亦可能作为致癌基因，不仅可驱动肿瘤细胞的增殖，还可介导肿瘤细胞对细胞毒性剂和靶向剂的耐药性。
FGFR 易通过基因扩增、点突变和染色体易位等形式异常激活。FGFR各亚型的异常可能与肿瘤的发生发展密切相关，包括肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、慢性粒细胞白血病、胆管癌、脑胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌等。
图1：FGFRs 信号通路示意图
FGFR基因变异通常在乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、子宫癌及膀胱癌等实体瘤中广泛存在，并且不同癌种的FGFR突变类型及频率差异较大。下表列举了FGFRs 不同基因变异在不同瘤种的分布存在情况。
图2：FGFRs靶点在不同肿瘤中的分布
FGFRs 靶点药物研发进展
目前，FGFRs小分子抑制剂均靶向激酶结构域中的ATP结合位点，大致分为两类：非选择性FGFR抑制剂和选择性FGFR抑制剂。目前已上市的非选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可用于治疗存在FGFRs突变的肿瘤，但是FGFR不是其主要靶点。
图3：多靶点FGFR抑制剂
目前，能够实现选择性抑制FGFRs靶点的已上市药物只有厄达替尼Balversa (Erdafitinib)。另外， FDA近期正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂Pemigatinib上市，用于治疗FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌患者。
1、Erdafitinib (JNJ-42756493) Janssen
Erdafitinib（厄达替尼，Balversa）是2019年FDA批准上市的首个泛FGFR抑制剂，用于铂类化疗期间或化疗后出现局部晚期或转移性尿路上皮癌，患者具有FGFR3或FGFR2基因突变，包括新辅助或辅助铂类化疗12个月内的患者。
2、Pemigatinib (INCB054828) Incyte
Pemigatinib (INCB054828) 是胆管癌的首个靶向新药。该药是针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，对于 FGFR1，FGFR2，FGFR3的 IC50 分别为 0.4 nM，0.5 nM，1.2 nM。在既往临床研究中已证实该药物对FGFR基因突变的肿瘤细胞具有选择性的药理学活性。此药二线治疗胆管癌患者的有效率ORR达35.5%，疾病控制率DCR为82%。2020年4月，美国FDA正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂pemigatinib上市。
FGFRs突变类器官疾病模型
科途医学目前已成功构建出一批FGFRs（FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4）突变的类器官模型（PDO）及PDOX小鼠模型，并且对模型进行了以下验证：
这些FGFRs突变的疾病模型覆盖乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、肾癌和胰腺癌等高发瘤种，并包含以下FGFRs突变位点：
这些FGFRs 突变类器官模型可作为FGFRs 靶点药物研发及临床转化医学研究的工具，为新药研发企业及各大科研院所提供相关的研发技术服务。
FGFRs 突变类器官疾病模型的验证数据展示（PDO模型和PDOX模型）
图4：膀胱癌KO-41723（FGFR3 Y373C突变）和卵巢癌KO-69024（FGFR2 S252W突变）类器官模型明场照片
图5：胰腺癌KO-43472（FGFR1 M565V突变）和卵巢癌KO-49522（FGFR4 扩增）类器官模型HE染色
图6：肺癌KO-50412（FGFR3 扩增/ EML-ALK融合突变）类器官PDOX小鼠体内成瘤数据
图7：肺癌KO-50412（FGFR3 扩增/ EML-ALK融合突变）类器官PDOX小鼠体内成瘤照片
图8：肺癌KO-50412（FGFR3 扩增/ EML-ALK融合突变）类器官PDOX小鼠模型HE染色照片
FGFR1 突变类器官模型精选产品列表
| CAT# | 瘤种
| FGFR1突变位点
| Other Pathogenic Mutations
（NGS 二代测序) | PDOX模型 | 咨询使用模型
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| KO-15497 | 乳腺癌
| FGFR1 G103E
| RAD50 V683I/ LYN R244Q |
| 询价 |
| KO-27393 | 结直肠癌
| FGFR1 R220C
| FGFR2 S789Y
|
| 询价 |
| KO-23641 | 肾癌
| FGFR1 R91Q
| PTCH2 A997V/ SOX10 V310M
|
| 询价 |
| KO-39740 | 肺癌
| FGFR1 R91Q
| PIK3CG D171N/ CDKN2A G135E/RB1 N146H
|
| 询价 |
| KO-43472 | 胰腺癌
| FGFR1 M565V
| KRAS G12D/ TSC1 K587R
| Y
| 询价 |
| KO-55177 | 膀胱癌
| FGFR1 N176K
| FGFR3 S249C/ HIST1H3D G133E/ KMT2C S1712*/
KMT2D Q425*/FOXA1 E292Q/
GRIN2A Y1207H/ NOTCH3 R141H
|
| 询价 |
| KO-83107 | 乳腺癌
| FGFR1 Amplification
| AKT1 E17K/ TP53 H193R/
TSC2 P330L/ PTPRT V1425M/
BCOR A38T/ IDO1/IDO2 Amplification |
| 询价 |
| KO-45729 | 结直肠癌
| FGFR1 Amplification
| SPEN P2249L/ EPHA3 P599Q/
APC E941*/ KRAS T58I/
TP53 R196*/ TP53 V122Cfs*27/
RNF43 E695Dfs*47/
WHSC1L1 Amplification |
| 询价 |
| KO-54814 | 胃癌
| FGFR1 Amplification
| FH R3G/ FBXW7 G397D/
PREX2 L50V/ TP53 S215R
|
| 询价 |
FGFR2 突变类器官模型精选产品列表
| CAT# | 瘤种
| FGFR1突变位点
| Other Pathogenic Mutations
（NGS 二代测序) | PDOX模型 | 咨询使用模型
|
| KO-23608 | 肺癌
| FGFR2 Y119C
|
|
| 询价 |
| KO-58075 | 食管癌
| FGFR2 D142A
| CDKN2A V115L/ TP53 R249G/ TP53 G245D
|
| 询价 |
| KO-86154 | 食管癌
| FGFR2 G238R
| PTCH2 R673H/ IKBKE F382L/
BCL6 N384S/ SNCAIP V260M
|
| 询价 |
| KO-16554 | 乳腺癌
| FGFR2 S252W
| PIK3R2 E45K
FGFR4 Amplification
|
| 询价 |
| KO-69024 | 卵巢癌
| FGFR2 S252W
| JAK1 D728N/ PIK3CA H1047L/
FBXW7 G423V/ PTEN H272Kfs*22/
|
| 询价 |
| KO-25978 | 肺癌
| FGFR2 G345C
| BRAF G466V/
TYRO3 G2*/STK11 L282Sfs*5/ PRKAR1A/PPM1D/HOXB13 Amplification |
| 询价 |
| KO-22282 | 乳腺癌
| FGFR2 D557N
| ACVR1 A15G/ BRD4 S51C
|
| 询价 |
| KO-77493 | 胃癌
| FGFR2 M584V
| TP53 R248Q |
| 询价 |
| KO-51823 | 胃癌
| FGFR2 Q597K
| PREX2 R155W |
| 询价 |
| KO-90212 | 胃癌
| FGFR2 K659E
| TP63 R618Q |
| 询价 |
| KO-25858 | 乳腺癌
| FGFR2 V702I
| PIK3C2B N232del/BRCA2 E3377D/ |
| 询价 |
| KO-27393 | 结直肠癌
| FGFR2 S789Y
| FGFR1 R220C |
| 询价 |
| KO-69436 | 胃癌
| FGFR2 Amplification
| CDK6/IGF1R/PAX3 Amplification |
| 询价 |
| KO-39960 | 胃癌
| FGFR2 Amplification
| IL7R Y201*/ KMT2D R4212Q/
FOXO1 D82N/ TP53 Q104*/ |
| 询价 |
FGFR3 突变类器官模型精选产品列表
| CAT# | 瘤种
| FGFR1突变位点
| Other Pathogenic Mutations
（NGS 二代测序) | PDOX模型 | 咨询使用模型
|
| KO-11846 | 腹膜癌
| FGFR3 A18T
|
|
| 询价 |
| KO-74001 | 膀胱癌
| FGFR3 P63L
| NOTCH1 V1307I/ MEN1 E429*/
RPS6KB2 D318H/ KMT2D Q2473*/
NOTCH3 D158N
|
| 询价 |
| KO-69629 | 肺癌
| FGFR3 V117I
| EGFR L858R
|
| 询价 |
| KO-95333 | 膀胱癌
| FGFR3 R248C FGFR3 Y373C | SPEN T3048M/ PIK3CA E545Q/
KMT2C Q3245*/ CHUK Q488*/
|
| 询价 |
| KO-87987 | 膀胱癌
| FGFR3 S249C
| ARID1A N1253S/ PIK3R3 Q187*/
ABCB1 V712A/
KMT2D S5066F/
KMT2D P4439Qfs*2
|
| 询价 |
| KO-38916 | 膀胱癌
| FGFR3 S249C
| TNFRSF8 V260M
CDKN2A Deletion/
FRS2/MDM2/PTPN11/RAB35/SH2B3 Amplification |
| 询价 |
| KO-28661 | 膀胱癌
| FGFR3 S249C
| ABCB1 K619E/ KMT2C E3845Q/
KDM6A E629K/
KDM6A W632*/STAG2 Q275*
|
| 询价 |
| KO-55177 | 膀胱癌
| FGFR3 S249C
| FGFR1 N176K HIST1H3D G133E/ KMT2C S1712*/
KMT2D Q425*/ FOXA1 E292Q/
GRIN2A Y1207H/ NOTCH3 R141H |
| 询价 |
| KO-20713 | 卵巢癌
| FGFR3 G258R
| DIS3 R611C |
| 询价 |
| KO-66736 | 膀胱癌
| FGFR3 S371C
FGFR3 Y373C | HIST3H3 R64Hfs*2/ PIK3CA H1047R/ KIT H630Y/ CDKN1A D62* |
| 询价 |
| KO-41723 | 膀胱癌
| FGFR3 Y373C
| PSPTA1 .G505R/ PIK3CA E545K/
FOXO1 P519L/ MED12 G44D/
CDKN2A/CDKN2B Deletion | Y
| 询价 |
| KO-34431 | 肺癌
| FGFR3 L419F
| PIK3CA N345K/
EGFR exon18 E709_T710delinsD/TP53 Y234C/
MYC Amplification |
| 询价 |
| KO-32354 | 膀胱癌
| FGFR3 K650M
| PIK3CA H1047R/
BLM L862V |
| 询价 |
| KO-71098 | 膀胱癌
| FGFR3 G803Afs*17
| MRE11 L473S/ TP53 R213*
|
| 询价 |
| KO-69228 | 肺癌
| FGFR3 S249C
FGFR3 D786Gfs*31
FGFR3 Amplification | IKBKE L59P/ JAK2 L808W/
STAG2 .Q963*/
|
| 询价 |
| KO-50412 | 肺癌
| FGFR3 Amplification
| RICTOR T1135M/ SOX17 R67H/
PLCG2 T1101M/ PHOX2B/SLC34A2/SLIT2/WHSC1 Amplification
ALK-EML4 Fusion
|
| 询价 |
FGFR4 突变类器官模型精选产品列表
| CAT# | 瘤种
| FGFR1突变位点
| Other Pathogenic Mutations
（NGS 二代测序) | PDOX模型 | 咨询使用模型
|
| KO-18122 | 滑膜肉瘤
| FGFR4 R154H
| GRIN2A Y1207H/ PIK3C3 R847H
|
| 询价 |
| KO-81027 | 食管癌
| FGFR4 P356L
| PIK3C2B P273H/BRAF K601E/ BRAF G469E
| Y
| 询价 |
| KO-81298 | 胃癌
| FGFR4 A360T
| KRAS D33E
|
| 询价 |
| KO-42022 | 乳腺癌
| FGFR4 T405P | SHQ1 Y65*
|
| 询价 |
| KO-20716 | 肺癌
| FGFR4 T405P
| APOB Y3958C/ KDM5A R844Q/
TP53 L194R/ PTPRS R1801C/
CCNE1/CRKL/EGFR/MAPK1/LZTR1 Amplification
| Y
| 询价 |
| KO-30963 | 胃癌
| FGFR4 V406dup
| ADORA2A G118S
|
| 询价 |
| KO-75345 | 肺癌
| FGFR4 P413A
FGFR4 D785N | SPTA1 Q900*/ SETD2 S407C/
GATA2 P427H/
EGFR L858R/
SYK M584I/ TP53 G187R/
MYC Amplification
|
| 询价 |
| KO-36672 | 食管癌
| FGFR4 S419Y
| GABRA6 E386K/ HNF1A R114H/
MLH3 R297Q |
| 询价 |
| KO-58568 | 乳腺癌
| FGFR4 G576D
FGFR4 Amplification |
|
| 询价 |
| KO-30191 | 胃癌
| FGFR4 V781F
| RAD54L G345S/ CYP19A1 R457* |
| 询价 |
| KO-36648 | 乳腺癌
| FGFR4 Amplification
| EGFR T638K/ MLLT3 S190del/
TSHR T511M
|
| 询价 |
| KO-39413 | 乳腺癌
| FGFR4 Amplification
| PIK3CA H1047R/CBLB R909*/ FOXO1 .P519L
|
| 询价 |
| KO-16554 | 乳腺癌
| FGFR4 Amplification
| FGFR2 S252W/ PIK3R2 E45K/
|
| 询价 |
| KO-59933 | 肺癌
| FGFR4 Amplification
|
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| 询价 |
| KO-91628 | 肺癌
| FGFR4 Amplification
|
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| 询价 |
| KO-40248 | 卵巢癌
| FGFR4 Amplification
| BRAC2 K2370N/ TP53 R213*
MYC/CCND1/PIK3CA Amplification
|
| 询价 |
| KO-49522 | 卵巢癌
| FGFR4 Amplification
| HDAC1 E461K/ TP53 R306*
ERBB3/CCND2/CDK4/PIK3CA Amplification | Y
| 询价 |
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客服电话：400-160-9699
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